Vacuna Patria

¿Por qué Avimex?

Nuestro interés por desarrollar una vacuna para hacer frente a la COVID-19

Para Avimex® fue relativamente fácil tomar la determinación de poner a disposición de los mexicanos su infraestructura y experiencia en la generación de vacunas, para desafiar sus propias capacidades y emprender el reto de comprometerse en el desarrollo de una vacuna para uso humano. Así lo hizo en 2009 durante la pandemia causada por el virus de la influenza A/H1N1, y, cuando SARS-CoV-2 arribó a nuestro país en 2020, la empresa no podría asumir otro papel que no fuera este, para responder ante esta nueva crisis sanitaria.

El escenario de incertidumbre mundial, agudizado en países carentes de alternativas tecnológicas suficientemente maduras para lograr una vacuna en un periodo corto, como México, alertó al equipo de Avimex® sobre el panorama al que nos enfrentaríamos para acceder a las vacunas desarrolladas por las empresas farmacéuticas de otros países. Tras analizar las investigaciones disponibles en aquel momento, la empresa revisó entre sus plataformas tecnológicas las que pudieran adaptarse de manera óptima para expresar las proteínas de interés del virus SARS-CoV-2, y evaluó las condiciones que se requerirían para producir los antígenos vacunales candidatos y validar su uso, inicialmente, en modelos animales. De forma paralela, Avimex® realizó el acercamiento con quienes serían sus aliados estratégicos para esta misión y asignó todos los recursos al alcance para la consecución de la meta más ambiciosa, producir la vacuna AVX/COVID-12. Hoy, la vacuna AVX/COVID-12 es una realidad, gracias a las contribuciones y compromiso de múltiples actores.

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Co-inversión público-privada

Las vacunas disponibles en México, producidas por empresas de otros países, recibieron recursos financieros de entre 120 y 1,500 millones de dólares para llegar a la aprobación de emergencia (ver tabla), incluyendo el desarrollo de infraestructura industrial y fases clínicas; cabe mencionar que algunas otras iniciativas, con el mismo nivel de inversión, fueron rechazadas durante el proceso.

La vacuna AVX/COVID-12 logró superar las fases preclínicas gracias a la inversión propia de Avimex®. Adicionalmente, la ejecución de pruebas preclínicas complementarias y la ejecución de las diversas fases clínicas habrían sido imposibles sin el apoyo de alrededor de 26.5 millones de dólares provenientes de recursos federales, a través de un fondo semilla de la Agencia Mexicana de Cooperación Internacional para el Desarrollo (AMEXCID) y, posteriormente el apoyo decidido del Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías (Conahcyt), aunado a la inversión propia de Avimex® por casi 30 millones de dólares. La inversión del gobierno permitiría llegar a la validación de la vacuna AVX/COVID-12 como producto seguro y eficaz para su administración en humanos, demostrando la capacidad de inducir altos niveles de protección frente al virus SARS-CoV-2. Por su parte, la inversión de Avimex® se destinó, entre otras cosas, a la construcción y acondicionamiento de dos plantas industriales nuevas para productos de salud humana, con las que se asegurará la disponibilidad de suficientes dosis de la vacuna, producidas bajo los más altos estándares de calidad.

VACUNA FINANCIAMIENTO APROXIMADO
(en millones de dólares)
Pfizer-BioNTech 1,360
Janssen 1,028
Moderna Inc 956
CureVac 742
Oxford-AstraZeneca 166

Nuestras alianzas

Diversas instancias del gobierno federal acompañaron este proyecto de desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2, que contiene el antígeno AVX/COVID-12. Por supuesto que la alianza que principalmente contribuyó a este logro fue la del Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y Tecnologías (Conahcyt), por su inversión significativa al proyecto, así como la coordinación de los esfuerzos para el desarrollo de una vacuna segura y eficaz para todos los mexicanos, incluyendo las gestiones necesarias para asegurar los insumos de investigación, escasos y de difícil acceso en las condiciones más complejas de la pandemia por COVID-19.

Además, este proyecto también propició diversas alianzas científicas, tecnológicas e industriales en México y el extranjero para acelerar el proceso de desarrollo de la vacuna, siempre en estricto cumplimiento del marco regulatorio aplicable a los productos de uso humano. Entre otras, las más destacadas son:

  • La Agencia Mexicana de Cooperación Internacional para el Desarrollo (AMEXCID) de la Secretaría de Relaciones Exteriores (SRE), que aportó un apoyo fundamental para el despegue e internacionalización de la iniciativa.
  • La Escuela de Medicina Icahn en Monte Sinaí (Nueva York, Estados Unidos), aliado tecnológico de Avimex® en el extranjero, con la que trabaja desde 2003 en el desarrollo de vacunas basadas en la plataforma rNDV y que otorgó una licencia de uso exclusivo para México para uso de la tecnología base en el desarrollo de vacunas contra la COVID-19. Ambas instituciones desarrollaron en paralelo semillas candidatas contra el virus causante de la COVID-19, así como pruebas preclínicas con resultados alentadores que sentaron las bases de las fases clínicas.
  • El Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), que prestó su asistencia en el desarrollo de las pruebas preclínicas con excelentes resultados.
  • La Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), que se sumó a este esfuerzo con la conducción de las pruebas analíticas para la caracterización de la vacuna, la interpretación de los resultados de las pruebas preclínicas y el apoyo en el diseño de los protocolos clínicos.
  • El Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), que apoyó la iniciativa con los ensayos inmunológicos que debían realizarse durante las pruebas clínicas en humanos, aportando así su infraestructura y el talento de sus inmunólogos y analistas.
  • La Universidad de Texas en Austin, que favoreció a Avimex® con el licenciamiento del proceso de diseño de la proteína espícula en una versión mejorada con la tecnología HexaPro (llamada así porque incluye seis residuos de prolina), desarrollada por la institución para potenciar los efectos de la vacuna.
  • La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (Cofepris), encargada de certificar la seguridad sanitaria de la planta de producción de Avimex® y de los primeros lotes de vacunas, así como de examinar el diseño de las fases clínicas del proyecto; actualmente, la Cofepris continúa con el riguroso proceso de revisión para su aprobación.
  • Diversos comités científicos y de ética, que fueron designados para ejecutar las fases clínicas en las instalaciones de más de una decena de sitios de investigación clínica, públicos y privados, con los más altos estándares para la investigación clínica, supervisados por una organización de investigación por contrato independiente (CRO, por sus siglas en inglés).

Así, la vacuna AVX/COVID-12 es resultado del interés y la conjunción de capacidades de organismos del sector público y del sector privado, entre universidades, centros de investigación, hospitales, centros de salud, agencias reguladoras, empresas de servicios, proveedores de insumos e instancias gubernamentales. Todas merecen el total reconocimiento de Avimex® y la sociedad mexicana. Aplaudimos este hito de la colaboración y deseamos que más empresas en nuestro país se comprometan en proezas de este tipo.

Inversión en infraestructura de vanguardia

Avimex® dispone de infraestructura de vanguardia en sus diferentes plantas de producción, que está en constante mantenimiento y actualización, así como en el cumplimiento permanente de los estándares sanitarios y de aseguramiento de la calidad que demandan las autoridades en la materia.

Para el desarrollo de la vacuna AVX/COVID-12, Avimex® tuvo que facilitar y acondicionar nuevos espacios para alojar las plantas de producción a diferentes escalas, ya que la infraestructura y equipos debían ser exclusivos para la producción de insumos para uso humano.

Avimex® puso en operación dos plantas nuevas, una para la producción de los lotes piloto, que siguió cada proceso regulatorio y obtuvo las autorizaciones correspondientes para iniciar las pruebas clínicas; otra para la producción a escala industrial, tan pronto se tuvieron los resultados aprobatorios de las fases I y II de investigación clínica. Además de la inversión, la dificultad que entrañó habilitar las nuevas plantas de producción provino de la obtención de todas las licencias necesarias para su adecuada operación y funcionamiento bajo las condiciones restrictivas de la pandemia.

Gracias al interés del gobierno federal, Avimex® logró la instalación de plantas de producción de primer nivel, habilitadas completamente con infraestructura y equipos modernos de la mejor calidad. Hoy, estas plantas ya están en funcionamiento, operando sus diferentes procesos en la producción de la vacuna AVX/COVID-12 bajo los más rigurosos estándares nacionales e internacionales. El diseño de estas plantas es suficientemente flexible y versátil como para adaptar ágilmente las operaciones necesarias para futuras versiones de la vacuna, sobre todo pensando en el inevitable surgimiento de nuevas variantes del virus SARS-CoV-2. En este sentido, los ajustes en la vacuna y su proceso de producción serán muy similares a lo que se hace con la vacuna de la influenza estacional, que cada año debe producirse atendiendo las modificaciones que el virus va experimentando. Así, la configuración funcional de la infraestructura de producción, junto con la experiencia del equipo de Avimex®, podrán dotar de una mejor capacidad de respuesta a nuestro país para contar con herramientas para la salud pública.

Dado el enfoque en “una sola salud” adoptado en años recientes por Avimex®, además de la planta de producción de la vacuna AVX/COVID-12, la empresa destinará inversiones adicionales importantes que fortalezcan en el mediano plazo la infraestructura para la manufactura de otras vacunas y productos de uso humano.

inversion-infraestructura
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Tecnología

ANTECEDENTES DE LA PLATAFORMA rNDV

El virus recombinante de la enfermedad de Newcastle (rNDV, por sus siglas en inglés) es un paramixovirus aviar naturalmente atenuado y no patógeno que no se replica eficientemente en células de mamíferos, pero desencadena en ellos una respuesta inmunitaria innata similar a un adyuvante (es decir, refuerza la respuesta inmunológica contra un agente extraño), sin requerir un componente adicional para este efecto. Los NDV lentogénicos o de baja virulencia, se emplean regularmente como cepas vacunales de aves y también se han empleado como vectores de expresión de genes y proteínas para vacunas de uso veterinario. Más aún, han sido utilizados en seres humanos en algunos ensayos clínicos para la atención de enfermedades como el cáncer. Para tal aplicación se ha demostrado la especificidad y seguridad del sistema, infectando y destruyendo las células cancerosas, pero no las células sanas.

El NDV ha sido estudiado exhaustivamente desde hace más de 50 años y son diversos los reportes sobre sus atributos y ventajas como vector. Ha sido empleado en modelos preclínicos para el desarrollo de vacunas en diversas especies animales que incluyen primates no humanos.

Con base en los fundamentos teóricos reportados alrededor del virus NVD en la literatura científica, así como la experiencia de Avimex® utilizándolo como plataforma para el desarrollo de vacunas veterinarias, fue que nuestra empresa planteó el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2, agente causal de la COVID-19.

La tecnología empleada para el desarrollo de esta vacuna se atribuye a la Escuela de Medicina Icahn en Monte Sinaí (Nueva York, Estados Unidos). Avimex® está facultado para el manejo de esta plataforma a través de una licencia de uso exclusivo para México, que sirvió para la producción de diferentes configuraciones del vector diseñadas contra el virus del SARS-CoV-2 y hoy por hoy, para contar con AVX/COVID-12.

tecnologia
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Atributos de la plataforma

Las cepas de NDV llevan a cabo la infección restringida en el tracto respiratorio, lo que induce una inmunidad innata y adaptativa. El NDV puede expresar potencialmente los segmentos antigénicos de una proteína (epítopos) dentro de las células del organismo que las recibe (hospedero), lo que es crucial para que, en el caso de la vacuna AVX/COVID-12, la proteína S (espiga o espícula) del SARS-CoV-2, induzca una respuesta inmunitaria protectora.

Estas propiedades dieron lugar a que las vacunas de vector NDV hayan mostrado resultados prometedores previamente contra algunos patógenos y, por lo tanto, hacer evidente su potencial contra el SARS-CoV-2, debido a que el NDV tiene la capacidad de producir una respuesta inmunológica sólida, facilitando la expresión de los linfocitos y la generación de antígenos en la superficie de las células infectadas, sin causar enfermedad.

Por sí mismo, el NDV codifica solo seis proteínas principales, lo que significa que la competencia antigénica entre la proteína de interés para una enfermedad determinada y las proteínas propias de este vector es mucho menor que la de otros vectores, como los de virus de ADN, cuyos genomas codifican una gran cantidad de proteínas. Además, los genes del NDV son estables, lo que quiere decir que el NDV no sufre tasas de recombinación ni el reordenamiento genético observado en otros tipos de virus de ARN. El NDV es un virus de ARN citoplasmático, lo que reduce las probabilidades de infección a largo plazo o de integración en el ADN de la célula hospedera. Además, la organización modular del genoma del NDV facilita la inserción de genes extraños para su expresión.

Finalmente, los estudios serológicos han indicado que más del 96% de la población humana es seronegativa para el NDV, lo que en su momento hizo presumir que resultaría susceptible de responder positivamente a las vacunas basadas en vectores de NDV.

¿Cómo funciona la plataforma?

El NDV es un virus de ARN monocatenario de la familia Paramyxoviridae, de serotipo 1 con genoma negativo no segmentado, cuyo ciclo de replicación se lleva a cabo en su totalidad en el citoplasma de las células del hospedero, lo que significa que no hay ningún paso de inserción en el genoma del humano o de otra especie.

El genoma puede constar de hasta 15,186 nucleótidos de longitud y contiene seis unidades de transcripción que codifican para la nucleocápside (N), fosfoproteínas (P, V y W), matriz (M), fusión (F), hemaglutinina-neuraminidasa (HN) y polimerasa grande (L). De manera general, el virus NDV infecta las células epiteliales del tracto respiratorio, donde se une a compuestos que contienen ácido siálico, como los gangliósidos y N-glicoproteínas, por medio de su glicoproteína de superficie (HN). Sin embargo, la infección también se puede llevar a cabo por procesos de endocitosis mediados por receptores celulares.

Una vez que el virus se ha internalizado en la célula del hospedero, se lleva a cabo la transcripción del ARN genómico de sentido negativo al ARN mensajero (mARN), que luego se traduce a proteínas virales. Posteriormente, se realiza el ensamble del virión y éste es excretado de la célula por exocitosis para infectar nuevas células. Es así, que, haciendo uso de las características propias del virus, se le utiliza como vector de expresión de genes completos o segmentos de ellos en células de interés, con la posibilidad de que se despierte una respuesta inmunológica específica frente a las proteínas del virus SARS-CoV-2 o las de otro agente infeccioso de interés.

¿Por qué es segura?

El NDV es un virus aviar que representa riesgos mínimos para la salud humana, por lo que se han desarrollado ensayos clínicos para su uso como agente oncolítico; empleando dosis muy altas en pacientes con cáncer, incluso, se ha demostrado que tiene efectos seguros y favorables en personas inmunodeprimidas

Una de las razones de por qué NDV no es un agente patogénico en los mamíferos, es porque existen factores de restricción del huésped. Las cepas de NDV, tal como la empleada para generar la vacuna AVX-COVID-12, es naturalmente atenuada, y su sitio de corte contiene pocos aminoácidos básicos, lo cual restringe su replicación en diversos tejidos y solo permite la infección en el tracto respiratorio superior, principalmente.

Existen algunos reportes de infección por NDV en humanos, en los que se han visto involucrados avicultores, investigadores de laboratorio y casos aislados. En esas ocasiones se documentaron enfermedades leves como conjuntivitis, laringitis y síntomas similares a la gripe. Sin embargo, estos síntomas fueron autolimitados y desaparecieron al cabo de unos días. En un estudio realizado en la India, se encontró que el 38% de los trabajadores avícolas eran seropositivos para el NDV, en comparación con menos del 4% de la población general; en otro estudio, realizado en los Estados Unidos de América, también se encontró que solo el 29% de los trabajadores avícolas eran seropositivos para este virus, lo que demuestra que la mayoría de las infecciones por NDV son asintomáticas. Adicionalmente, estudios en pruebas preclínicas demuestran la nula transmisión de NDV a centinelas y no se han encontrado pruebas contundentes que demuestren la transmisión del virus de una persona a otra, sea por contacto físico o por intercambio de fluidos.

En el caso de los ensayos clínicos en humanos para la administración de diversos tipos de NDV en pacientes con cáncer, éstos se han llevado a cabo por inoculación directa vía intranasal o parenteral, y solo han producido los efectos secundarios mencionados anteriormente. En un ensayo de dosis aumentada en pacientes con cáncer, se suministraron dosis crecientes de una cepa mesogénica del NDV, la cual fue tolerada adecuadamente en dosis de al menos 3×109 unidades por vía intravenosa y al menos 4×1012 unidades por vía intratumoral. Estos pacientes mostraron síntomas leves similares a la gripe; aproximadamente el 50% de ellos presentó una disminución gradual de los síntomas con la eliminación transitoria del virus. En otro estudio clínico, la aplicación de aproximadamente 1×108 unidades de NDV desplegó síntomas de ligera fiebre en el 25% de los pacientes durante 24 horas. Lo anterior demuestra que la seguridad de las cepas del NDV como agentes anticancerígenos es consistentemente alta (aun con la posibilidad de que se presenten efectos secundarios leves), debido a que este virus tiene una replicación selectiva en células tumorales y la muerte celular asociada provoca respuestas inmunológicas antitumorales, tanto innatas como adaptativas.

En adición a lo anterior, hasta la fecha no ha habido ningún informe sobre la toxicidad acumulativa asociada con la aplicación repetida y creciente de las diversas cepas del NDV, por lo cual, se considera que su uso es altamente seguro en humanos.

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Ventajas de la plataforma (versatilidad y flexibilidad)

El virus NDV presenta diversas ventajas sobre otros tipos de plataformas para el desarrollo de vacunas contra enfermedades virales, como el caso del SARS-CoV-2, ya que previamente se ha evaluado la eficacia de las vacunas vectorizadas con NDV contra el SARS-CoV en primates no humanos; también contra el MERS-CoV en camellos y contra el virus de la bronquitis infecciosa aviar en pollos. En desarrollos para uso humano, se han generado vacunas experimentales contra el VIH en este vector.

El NDV representa un candidato prometedor para el diseño racional de vacunas vivas atenuadas y vectores de vacunas debido a su naturaleza modular de transcripción, frecuencia mínima de recombinación y ausencia de fase de ADN durante la replicación. Su genoma es bastante fácil de manipular utilizando sistemas de genética inversa.

De acuerdo con la literatura científica, se pueden atribuir al NDV las siguientes propiedades, que le confieren viabilidad y confiabilidad como vector viral:

  • a) Crece con títulos elevados en huevos embrionados de gallina, cultivos celulares y tracto respiratorio de especies aviares y no aviares.
  • b) Infecta naturalmente a través del tracto respiratorio y, por lo tanto, es útil para administrar antígenos protectores derivados de patógenos respiratorios. Además, induce respuestas inmunológicas tanto locales, como sistémicas.
  • c) Provoca una respuesta inmunológica tanto humoral, como celular.
  • d) Tiene un genoma modular con sólo seis genes esenciales y dos genes accesorios, por lo que es fácil de manipular.
  • e) No se integra con el genoma del huésped, ya que se replica en el citoplasma de éste y exhibe poca recombinación genética.
  • f) Ya como plataforma de expresión, en su forma recombinante, logra niveles de expresión altos y estables de la proteína de interés (antígeno), aún después de muchos pases tanto in vitro como in vivo.
  • g) Se puede atenuar para el desarrollo de una vacuna estable y vectores de vacunas. El desarrollo de mutantes puede dar como resultado virus recombinantes más inmunogénicos y atenuados al mismo tiempo, por ejemplo.

La seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas vectorizadas con NDV también se han estudiado ampliamente en especies de primates que están estrechamente relacionadas tanto filogenética como anatómicamente con los humanos, lo que representa una gran ventaja para estudios preclínicos de vacunas humanas, dada la similitud fisiológica entre especies. Algunos modelos de primates como los monos verdes africanos y macacos se han inoculado por las vías intranasal e intratraqueal con las cepas LaSota y Beaudette C del virus NDV, y los análisis postmortem han mostrado escasos o nulos efectos clínicos o signos de enfermedad; únicamente arrojaron bajos niveles de replicación del virus en el tracto respiratorio superior y los pulmones; tampoco se detectó ningún virus en la sangre ni en otros órganos.

Los monos verdes africanos también han sido inmunizados con el vector NDV que expresa las glicoproteínas S del SARS-CoV para desarrollar anticuerpos neutralizantes específicos y, posteriormente, se han expuesto a altas dosis de dicho virus para analizar las tasas de replicación viral, demostrándose que en los tejidos pulmonares se reduce sustancialmente el virus SARS-CoV, en comparación con los animales empleados como control. Los estudios previos dieron las evidencias necesarias para anticipar resultados prometedores respecto de las vacunas basadas en el vector NDV diseñadas contra el SARS-CoV-2. Algunas ventajas del uso de este vector incluyen sus características modulables, como la aplicación intranasal, que es un próximo hito en el desarrollo de futuras versiones de AVX/COVID-12.

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Desarrollo

Requisitos para el desarrollo de una vacuna

Las vacunas son insumos biológicos o biotecnológicos que se desarrollan para su administración en animales y humanos con propósitos de protección frente a agentes patogénicos. Su función principal es activar las distintas fases del sistema inmunitario para desarrollar de manera rápida y eficiente la inmunidad requerida, preferentemente a largo plazo, desencadenando la producción de anticuerpos neutralizantes contra un agente específico capaz de producir enfermedad.

Constituyen una forma de entrenamiento para la defensa del organismo cuando una bacteria, virus o protozoario con capacidad para producir alguna enfermedad lo invada. Esto es, la importancia de las vacunas radica en su potencial para generar inmunidad contra algún tipo de enfermedad, permitiendo así que el organismo genere anticuerpos de manera específica y oportuna contra el agente causal de dicha enfermedad, antes de quedar expuesto a la infección.

Las vacunas para la salud humana, al igual que otros productos farmacéuticos, se someten a evaluaciones exhaustivas de seguridad y eficacia en el laboratorio, así como a ensayos preclínicos y clínicos en animales y humanos, respectivamente, secuencialmente escalonados antes de obtener la licencia de uso correspondiente.

De manera general, la producción de una vacuna, parte de una enfermedad de interés. Se identifica el agente causal de la enfermedad, ya sea un virus, una bacteria o algún otro microorganismo, y se definen antígenos que puedan ser útiles para desarrollar una respuesta inmunológica, como pueden ser los virus y bacterias atenuados o toxinas microbianas, que formarán la composición principal de la vacuna. Ésta, además, puede incluir un agente adyuvante modulador de la respuesta inmunológica, de origen inorgánico o biotecnológico, y compuestos de conservación para evitar la contaminación y desnaturalización de la vacuna antes de su aplicación. Las vacunas se envasan según su forma de administración, en frascos de vidrio estériles para la vía intramuscular, la más común, y se empaca cuidadosamente para almacenarse y transportarse con seguridad bajo condiciones según la naturaleza de cada vacuna, usualmente en refrigeración entre 2 y 8º C.

Durante el desarrollo de la vacuna, se llevan a cabo distintos análisis de valoración por parte de las autoridades e instancias de salud para garantizar su seguridad por medio de evaluaciones y estudios clínicos. Además, se determina la eficacia de la vacuna para su aplicación clínica.

Los distintos estudios se dividen en etapas que pueden tardar varios años en completarse. Básicamente, incluyen etapas de exploración en condiciones controladas de laboratorio, validación preclínica y desarrollo clínico.

La exploración es la primera etapa del proceso de creación de una vacuna y está enfocada en el estudio y comprensión de la enfermedad, sus factores epidemiológicos y los compuestos que deben emplearse para prevenirla o tratarla. En esta etapa, es importante delimitar algunas cuestiones como la identificación y aislamiento del agente infeccioso, vías de transmisión e infección, además de los factores de patogenicidad. Para ello se deben identificar los factores genéticos importantes para desencadenar una respuesta inmunitaria eficiente e incluso, de ser necesario, se pueden llevar a cabo modificaciones genéticas en el agente infeccioso para incrementar aún más la eficacia de la respuesta inmunitaria.

En la etapa preclínica, se obtienen resultados experimentales sobre la eficiencia y tolerancia de la vacuna en modelos animales, que den sustento a la posterior evaluación en humanos. Los estudios preclínicos se basan en sistemas de cultivos tisulares o celulares y pruebas en animales (como ratones o monos) para evaluar la seguridad de la vacuna candidata y su capacidad de provocar una respuesta inmunológica específica y suficiente para conferir protección contra la enfermedad para la que fue desarrollada.

El desarrollo clínico comprende usualmente cuatro fases esenciales para la aplicación de la vacuna en humanos. La fase l se basa en los ensayos de la etapa experimental de la vacuna en un grupo reducido de personas (por lo general comprende menos de 100 adultos), con la finalidad de evaluar sus efectos biológicos y la inmunogenicidad. Además, esta fase también puede estar enfocada en estudios sobre cantidades de dosis y vías de administración.

La fase II está enfocada en la vacuna que fue bien evaluada en la fase anterior y requiere un grupo más grande de humanos (generalmente entre 200 y 500 adultos, que reúnan las características del grupo final al que está dirigida la vacuna), para monitorear la seguridad y los ensayos que determinarán su eficacia, además de evaluar y establecer las dosis requeridas y el método de administración.

La fase III tiene como objetivo evaluar de forma más completa la seguridad y la eficacia de la vacuna, involucrando a una mayor cantidad de voluntarios que participan en un estudio multicéntrico, adecuadamente controlado, que puede abarcar de cientos a miles de humanos, en uno o varios países. Las pruebas de fase III son aleatorias y de doble ciego; involucran a la vacuna experimental contra un placebo, que puede ser una solución salina, una vacuna para otra enfermedad o alguna otra sustancia con efectos nulos. Esta fase se considera como el último paso a desarrollar antes de la aprobación de una vacuna, cuando se revelan los resultados de todos los ensayos clínicos y la vacuna se somete a exámenes de eficacia y seguridad para obtener la aprobación reglamentaria y normativa de organizaciones e instituciones de salud pública.

Finalmente, la fase IV, se realiza posteriormente a la autorización de la vacuna, a fin de dar un seguimiento más amplio sobre su seguridad y eficacia. Luego de la comercialización, se hace una vigilancia estricta de los posibles efectos adversos de la vacuna a largo plazo, para garantizar que su administración en población abierta sigue siendo segura, actividad conocida como farmacovigilancia.

Las etapas de desarrollo y validación de vacunas descritas refieren a la ruta que se sigue convencionalmente para acceder a un producto final que cumple con los estándares sanitarios y de calidad adecuados. Durante la pandemia, estos esquemas tuvieron que ajustarse, para ser llevados a cabo no de manera secuencial sino incluso, simultánea, pues la emergencia sanitaria demandaba respuestas ágiles que contuvieran las altas tasas de morbilidad y mortalidad provocadas por la COVID-19.

requisitos
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Cronología del desarrollo de la vacuna AVX/COVID-12

Diciembre de 2019 – Origen del virus

Se reporta el brote del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, agente etiológico de la enfermedad por coronavirus (COVID-19), reportada por primera vez en la ciudad de Wuhan, China.

Marzo de 2020 – Inicio de la pandemia

La Organización Mundial de la Salud declara oficialmente la pandemia por COVID-19. Avimex® inicia el diseño y desarrollo de los candidatos vacunales AVX/COVID con la plataforma NDV, empleando la secuencia de la proteína S del virus SARS-CoV-2 en diversas configuraciones. Se realizan las pruebas in vitro para evaluar su especificidad y determinar el mejor candidato, que resultó ser la configuración AVX/COVID-12.

Enero de 2021 – Se aprueba el uso en humanos

Se obtienen suficientes datos preclínicos para sustentar la aplicación de la vacuna por primera vez en humanos. Los resultados del estudio realizado en cerdos sentaron la base del ensayo clínico de fase I realizado en México.

Mayo de 2021 – Arranca el protocolo de Fase I

Inicia la implementación del protocolo de la fase I de la vacuna AVX/COVID-12, llevado a cabo por Avimex® con el apoyo del otrora Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, hoy Consejo de Humanidades, Ciencia y Tecnología (Conahcyt). Este protocolo representa el primer ensayo en humanos con una vacuna basada en rNDV de virus activo, mediante la administración por la vía intranasal y una combinación intranasal-intramuscular.

Septiembre de 2021 – Primeros datos

Se obtienen los datos preliminares de seguridad e inmunogenicidad del protocolo de fase l como tratamiento inicial. Esta información fue reforzada con datos de neutralización y de capacidad de unión de anticuerpos contra diferentes variantes, gracias a la colaboración con investigadores de la Escuela Icahn de Medicina en Monte Sinaí, Nueva York, Estados Unidos de América.

Noviembre de 2021 – Necesidad de refuerzo de una sola dosis

Debido al avance del Programa Nacional de Vacunación contra el SARS-CoV-2 en México y al efecto epidemiológico de la variante Delta del virus, se desarrolla un protocolo alterno para demostrar la inmunogenicidad de una sola dosis alta por la vía intranasal o intramuscular en individuos previamente inmunizados mediante un tratamiento completo de cualquier vacuna de las que se aplicaron en el país, siempre y cuando los anticuerpos anti-RBD del SARS-CoV-2 fueran suficientemente bajos para probar la inmunogenicidad de la vacuna candidata AVX/COVID-12.

Enero de 2022 – La Fase II supera obstáculos

El protocolo en curso presenta una tasa de falla de escrutinio por el incumplimiento del umbral de anticuerpos anti-RBD del SARS-CoV-2 en aproximadamente el 80% de los voluntarios reclutados, debido a la ola de contagios en México por la variante Ómicron. A raíz de esto, se establece la necesidad de una Fase III de puente inmunológico para demostrar la superioridad, o en su defecto, no inferioridad de la generación de anticuerpos neutralizantes por la administración de AVX/COVID-12, con respecto a otras vacunas de eficacia previamente establecidas.

Mayo de 2022 – Seguridad comprobada

Los resultados preliminares de la fase II demuestran que el proyecto vacunal AVX/COVID-12 no suscitó efectos adversos graves en el grupo de personas que fueron previamente vacunadas con todos biológicos aplicados en México, ni en el resto de los voluntarios registrados a esa fecha, reafirmando su seguridad.

Agosto de 2022 – Comprobando la no-inferioridad

Se abre el registro de voluntarios en el portal del Conahcyt para evaluar la seguridad y eficacia de la vacuna AVX/COVID-12. La finalidad es formar un grupo de 3,000 personas a las cuales administrar la vacuna, para comparar sus efectos con otras 860 que recibirían una vacuna con eficacia previamente probada.

Mayo de 2023 – Preparativos para la aprobación: hitos para el desarrollo

La empresa Avimex® da a conocer datos preliminares favorables sobre la etapa final de desarrollo clínico del proyecto vacunal AVX/COVID-12 y demuestra que se cumple con los estándares de la Organización Mundial de la Salud. Es necesario completar el protocolo hasta su culminación y gestionar otros trámites regulatorios para proceder a una aprobación.

Retos enfrentados durante el desarrollo de la vacuna AVX/COVID-12

El brote del síndrome respiratorio agudo severo por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en China a finales de 2019 dio origen a la pandemia de COVID-19. Desde entonces, la comunidad científica internacional invirtió esfuerzos sin precedentes en el estudio del SARS-CoV-2 y el desarrollo de diferentes vacunas y tratamientos para contener sus efectos, con el objetivo de avanzar hacia la recuperación de la crisis sanitaria, económica y social, todavía evidente en estos momentos. Las primeras vacunas se desarrollaron rápidamente y fueron autorizadas para su uso y disponibilidad en los países de altos ingresos con apoyos financieros y regulatorios muy significativos. Sin embargo, la disponibilidad de vacunas en los países de ingresos bajos y medianos (PIBM) fue insuficiente y, en algunos casos, incierta, además de que los productores no podían satisfacer la demanda mundial tan elevada.

La producción de la mayoría de las vacunas contra la COVID-19 resultó costosa por las tecnologías utilizadas, lo que afectó significativamente el precio por cada dosis. Aunado a eso, por su naturaleza, las vacunas requerían condiciones de manejo, transportación y almacenamiento a temperaturas que demandaban la disponibilidad de equipos de congelación y ultracongelación, lo que limitó considerablemente su uso en los PIBM. Ante ese escenario, fue necesario ampliar las alternativas y la disponibilidad de vacunas seguras y eficaces que fortalecieran los programas de vacunación a nivel local y mundial.

En México también se establecieron proyectos de investigación y desarrollo prioritarios para contrarrestar los efectos negativos a la salud pública generados por la pandemia. Entre las iniciativas, Avimex® emprendió desde marzo de 2020 su propio proyecto para desarrollar una vacuna segura y eficaz contra la COVID-19. En el camino, la empresa ha tenido que sortear un sinnúmero de retos que van desde el acceso a materias primas, insumos y reactivos, hasta la adecuación de infraestructura y la construcción de nuevos espacios; dificultades para el reclutamiento de voluntarios que cumplieran los criterios de elegibilidad; entre otros. Gracias al compromiso y la voluntad de los distintos actores y sectores involucrados, los distintos desafíos han sido superados en la búsqueda de hacer de AVX/COVID-12 una realidad en un tiempo extraordinariamente corto, considerando tales dificultades y la falta de competitividad en materia de investigación y desarrollo en nuestro país.

Es por esto que, resulta notable que se haya podido realizar el proceso de desarrollo clínico, iniciado en mayo de 2021, en un tiempo récord algo superior a los dos años, lo que hubiera sido imposible sin la cooperación decidida entre el sector público, a través de la coordinación efectiva del Conahcyt, con la inversión y conocimiento de la industria privada, representada por Avimex®.

retos
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¿Por qué vacunarse?

Ventajas de la vacunación

La vacunación es la estrategia de prevención de enfermedades infecciosas históricamente más extendida en el mundo. Consiste en la administración de productos denominados vacunas, que si bien no evitan que contraigamos la infección con un agente patogénico (es decir, aquél capaz de causar una enfermedad), lo que evitan es que se desarrolle la enfermedad.

Las vacunas promueven que nuestro propio organismo, al entrar en contacto con el agente infeccioso, active una serie de respuestas de defensa que le permite reaccionar más rápido y con mayor eficiencia que si no estuviéramos vacunados y, en lo posible, evitar la enfermedad o sus complicaciones más severas.

Las mejores vacunas disponibles en la actualidad llegan a ser efectivas en un 98% o 99% de los casos, por lo que es prácticamente imposible contraer la enfermedad si se está vacunado. Algunas otras vacunas, como las que protegen de la gripe, proporcionan una protección significativamente menor debido a la gran variabilidad del virus de influenza que la causa. En este sentido, las vacunas difieren en su nivel de efectividad por diversos factores. Sin embargo, los avances científicos y tecnológicos nos dan la oportunidad de conseguir herramientas de vacunación cada vez más innovadoras y eficientes.

Los componentes de las vacunas tienen naturaleza muy variada. Algunas vacunas contienen partes del microorganismo contra el que se desea montar la protección; otras, incorporan al microorganismo completo vivo; algunas más se logran con el microorganismo muerto o con sus atributos de patogenicidad atenuados.

Además, la biotecnología, con sus avances en biología molecular y herramientas de ingeniería genética, ha permitido construir plataformas para sintetizar genes o proteínas de los agentes patógenos, capaces de inducir respuestas inmunológicas protectoras en los humanos. Estas plataformas, además, incluyen mecanismos de “entrega” específicos para detonar la respuesta inmunológica más favorable frente a determinada bacteria, virus o protozoario. A lo largo de la historia de las vacunas, han sido contadas las excepciones en las que una vacuna provoca la enfermedad de la que protege. En este sentido, se reconoce que las vacunas siguen un riguroso seguimiento y supervisión durante su desarrollo, por lo que en lo general se les considera seguras para su administración en humanos.

Si no nos vacunamos, corremos el riesgo de contraer enfermedades graves como el sarampión, la meningitis, la neumonía, el tétanos y la poliomielitis, muchas de las cuales pueden ser discapacitantes y mortales.

En un momento en que los programas de vacunación de todo el mundo enfrentan escenarios alarmantes, con notables descensos en las coberturas de vacunación, crecimiento de los movimientos anti-vacunas, especulación entre la población para vacunarse y los consecuentes riesgos de emergencia y reemergencia de enfermedades (incluso de aquellas erradicadas), se hace necesario unir fuerzas entre distintos sectores para generar un impacto positivo en los profesionales de la salud y la población en general. La salud pública es una responsabilidad de todos los sectores, por lo que se debe trabajar de forma articulada por el bienestar de la sociedad como objetivo primordial.